天线宝宝说害怕 -
第一篇 总论... 1
第一章 药物安全性评价与GLP. 1
第一节 GLP的历史... 1
第二节 GLP内容... 4
第三节 GLP的实施步骤... 19
第二章 如何编写SOPs. 25
第一节 绪论... 25
第二节 编写SOPs的程序... 28
第三节 SOPs的一般格式... 30
第四节 SOPs的类型... 30
第五节 SOPs的管理... 32
第六节 SOPs范例... 32
第三章 药物非临床安全性评价... 42
第一节 概述... 42
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48
第五节 对实验动物的要求... 50
第六节 对供试品的要求... 52
第七节 药物安全性评价的基本内容... 52
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
第六节 致癌研究的指导原则... 66
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
第二篇 实验动物... 79
第五章 实验动物与动物实验... 79
第一节 概论... 79
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98
第三节 影响动物实验的因素... 98
第四节 动物饲养... 105
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
第六节 GLP体系下的培训... 142
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
第四节 IACUC相关SOPs. 165
第八章 职业健康与人员安全... 169
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
第四节 具体标准操作规程... 178
第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
第三节 动物健康监测... 199
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
第五节 长时间固定动物的策略... 218
第六节 采血... 219
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
第二节 啮齿类动物饲养管理... 275
第三节 啮齿类动物给药方法... 281
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
第五节 各种指标检查... 292
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
第一节 概述... 300
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
第二节 动物感染实验使用规范... 325
第三节 生物材料动物实验申请... 331
第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
第一节 实验室生物安全通用要求... 341
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
第一节 猴的饲养管理... 345
第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414
第三节 家兔的操作程序... 420
第四节 家兔的临床体征观察程序... 424
第五节 家兔生物样品采集程序... 427
第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
第三节 犬的饲养和管理... 444
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
第五节 犬的给药程序... 463
第六节 犬生物样本的采集程序... 470
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
第三节 致癌物试验相关的术语表... 504
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
第一节 毒理病理学概述... 512
第二节 病理学原始数据... 518
第三节 组织病理学评价... 520
第四节 病理学图像数据的评价... 526
第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
第二十一章 毒理病理学技术... 534
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
第四节 免疫组织化学技术... 547
第五节 原位杂交技术... 551
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
第一节 病理组织处理流程... 584
第二节 动物的尸体解剖程序... 587
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
第五节 湿组织修块... 609
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622
第八节 组织包埋... 624
第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
第十节 切片的染色和封裱... 628
第十一节 切片的质量控制和标签... 629
第十二节 连续切片... 630
第十三节 二次包埋程序... 630
第十四节 骨组织脱钙程序... 631
第十五节 特殊染色技术程序... 632
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
第十八节 病理组织切片读片程序... 633
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
第二十节 组织病理学传递单... 635
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
第二十二节 病理资料的存档... 636
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644
第二节 免疫组织化学基本操作... 649
第三节 原位杂交基本操作... 666
第四节 原位PCR操作程序... 688
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
第二十四章 临床病理学检验概述... 697
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
第四节 血液学检测问题... 702
第五节 血液生物化学检查... 706
第六节 尿液分析相关的问题... 711
第七节 数据的解释... 713
第八节 样品的采集和标识程序... 719
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
第十节 临床实验室样品的检验... 721
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
第一节 血液学检测的血液标本... 722
第二节 临床化学... 729
第二十六章 骨髓细胞评价... 740
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
第三节 犬骨髓的检查程序... 746
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
第一节 遗传毒理学评价... 749
第二节 遗传毒理学试验原则... 754
第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
第六节 生物安全柜的使用... 769
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
第一节 Ames标准试验程序... 786
第二节 试验菌株的维护和保存... 796
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
第四节 Ames试验质量控制... 802
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
第一节 简介... 840
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
第二节 体外细胞微核试验... 859
第三节 微核试验的标准操作规程... 864
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926
第三节 人细胞DNA修复试验... 930
第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
第六节 与UDS相关SOP. 934
第七节 UDS实验试剂配制... 955
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
第五节 细胞转化数据的评价... 1019
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1
第二节 GLP要求... 3
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
第四节 方法学问题... 6
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
第四节 啮齿类交配指导原则... 40
第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
第六节 睾丸精子头计数程序... 54
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
第十三节 Bouin"s液固定胎鼠的观察程序... 75
第十四节 Bouin"s液固定胎兔的观察程序... 76
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
第一节 简介... 87
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
第三节 质量关注和质量控制措施... 92
第四节 结论... 95
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117
第一节 概述... 117
第二节 体外试验的证实程序... 118
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131
第十三节 肝细胞冻存... 132
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
第一节 概述... 134
第二节 无菌技术... 134
第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141
第九节 支持试验程序... 142
第十节 评论... 144
第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146
第一节 细胞毒性试验总则... 146
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157
第四节 评论... 158
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
第一节 前言... 177
第二节 选择统计学方法的原则... 178
第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
第二节 常用统计学问题... 212
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
第一节 供试品管理的概述... 254
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
第五十章 仪器设备SOP实例... 300
第十篇 质量保证与质量控制... 310
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
第二节 一般毒理质量控制... 330
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338
第五节 如何审核病理学数据... 340
第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
第一节 专题负责人的管理和职责... 357
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
第一节 概述... 368
第二节 原始资料的归档... 370
第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
第二节 一般毒性试验方案模版... 393
第三节 局部毒性试验方案模版... 398
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
第八节 安全性药理学研究模板... 429
第十三篇 毒物动力学... 434
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
第一节 毒物动力学概述... 434
第二节 毒代动力学研究指标... 436
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440
第四节 毒物动力学的应用... 441
第五节 小结... 453
第十四篇 新技术新方法... 454
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
第一节 PCR的标准程序及优化... 454
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
第三节 Northern斑点分析... 468
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476